Agência FAPESP* –Ricardo Muniz | Agência FAPESP – A eficácia dos antibióticos é um problema que alarma a comunidade médica e científica, não sendo raro encontrar bactérias resistentes a três tipos diferentes de medicamentos (chamadas multidroga resistentes, ou MDR), ou até mesmo a todos os tratamentos disponíveis na atualidade (pandroga resistentes, PDR). Elas estão associadas a infecções perigosas e são listadas pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como patógenos prioritários para a busca de novos fármacos, com a máxima urgência.
Estudo publicado em edição especial da revista Antibiotics destaca um composto com atividade antibacteriana que apresentou resultados promissores nos testes in vitro, dentro da primeira hora de ação. A pesquisa, financiada pela FAPESP, foi liderada por Ilana Camargo e conduzida durante o doutorado de Gabriela Righetto no Laboratório de Epidemiologia e Microbiologia Moleculares (LEMiMo) do Instituto de Física de São Carlos da Universidade de São Paulo (IFSC-USP).
“Trata-se de um novo peptídeo, denominado Pln149-PEP20, que possui arcabouço molecular planejado para melhorar a atividade antimicrobiana, com baixa toxicidade. Os resultados podem ser considerados promissores à medida que foram usadas nos testes bactérias patogênicas associadas a infecções multirresistentes em todo o mundo”, explica Adriano Andricopulo, um dos cientistas que assinam a publicação.
A busca por novos fármacos antibacterianos, apesar de extremamente necessária, tem sido pouco observada pela indústria farmacêutica, principalmente por causa das dificuldades de pesquisa, com longo período e alto custo para obter um composto ativo viável para ser colocado no mercado. O Centro de Pesquisa e Inovação em Biodiversidade e Fármacos (CIBFar) tem entre seus objetivos encontrar moléculas que possam combater essas bactérias multidroga resistentes.
Camargo e Andricopulo são pesquisadores do CIBFar, um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) da FAPESP, assim como outros dois pesquisadores que assinam o trabalho e que se dedicam a estudar compostos bactericidas promissores, Leila Beltramini e José Luiz Lopes. Há mais de uma década o grupo formado pela colaboração entre Beltramini e Lopes analisa a Plantaricina 149 e seus análogos. Um dos primeiros trabalhos da equipe, em 2007, mostrou que o peptídeo é capaz de inibir bactérias patogênicas como Listeria sp. e Staphylococcus sp.. A partir daí, passaram a estudar análogos sintéticos [moléculas com pequenas diferenças estruturais] que tivessem atividade bactericida melhor que a do peptídeo original, ou seja, causando maior dano à membrana dos microrganismos que devem combater.
Bactérias do gênero Lactobacillus plantarum são amplamente distribuídas na natureza e produzem substâncias chamadas plantaricinas, que combatem outras bactérias. São frequentemente usadas na fermentação de vegetais, produtos derivados de carne, leite e embutidos. No caso da Plantaricina 149, o primeiro relato da ação bactericida foi feito em 1994, por pesquisadores japoneses e, desde essa época, há interesse em obter derivados sintéticos mais eficientes.
Righetto, com apoio de bolsa da FAPESP, sintetizou 20 análogos derivados da Plantarina 149 até encontrar a nova substância, que mostrou os melhores resultados até o momento e, ainda, é 50% menor do que o peptídeo original. “Os principais pontos da pesquisa constituem tanto no desenvolvimento da molécula menor, mais ativa e menos tóxica, quanto caracterizar sua ação e sua propensão no desenvolvimento de resistência. A molécula se mostrou muito promissora in vitro, sendo ativa contra bactérias de linhagens multidroga resistentes e extensivamente resistentes”, ressalta Camargo, orientadora do trabalho.
O LEMiMo, onde os estudos foram feitos, é um laboratório com experiência em caracterização de isolados bacterianos envolvidos em surtos em hospitais e, por isso, conta com uma coleção de bactérias selecionadas para esses testes em busca de novos compostos ativos. Esses microrganismos possuem os perfis de resistência mais preocupantes da atualidade, foram isolados durante surtos em hospitais e são conhecidos pelo acrônimo “ESKAPE” na comunidade científica.
Agora, novos estudos podem ser feitos tanto para investigar mais a fundo o mecanismo de ação da molécula quanto para buscar formulações e se aproximar de uma possível aplicação. “Em termos de mecanismo de ação, ainda é possível usar a morfologia celular bacteriana para identificar vias celulares afetadas pelo peptídeo. Quanto à otimização, é possível tanto funcionalizar a molécula, ligando-a com macroestruturas, quanto modificar novamente a sequência de aminoácidos”, diz Righetto. Há também a necessidade de investigações sobre a citotoxicidade e determinação do índice de seletividade, que indica se uma molécula afeta ou não as células saudáveis.
“Vivemos tempos de grandes ameaças à saúde pública mundial por causa da escassez de antimicrobianos para tratar infecções causadas por bactérias extremamente resistentes. Os peptídeos antimicrobianos são alvos de grande interesse para o desenvolvimento de novos candidatos a fármacos. Esta nova molécula tem potencial para ser usada como uma inovadora terapia antimicrobiana, mas novas modificações e otimizações moleculares ainda precisam ser investigadas”, ressalta Andricopulo.
A investigação também envolveu o Infectious Disease Institute da Harvard Medical School, em Boston (Estados Unidos), por meio dos pesquisadores Paulo José Martins Bispo e Camille André.
O artigo Antimicrobial Activity of an Fmoc-Plantaricin 149 Derivative Peptide against Multidrug-Resistant Bacteria pode ser lido em: www.mdpi.com/2079-6382/12/2/391.