Agência FAPESP* –José Tadeu Arantes | Agência FAPESP – Os primeiros anos de vida são cruciais para o desenvolvimento adequado e a maturação do cérebro. Perturbações cerebrais nessa fase, como lesões, infecções, estresse ou desnutrição, podem afetar profundamente a função cerebral e o comportamento por toda a vida. Crises convulsivas são as ocorrências neurológicas mais comuns nessa idade e constituem fatores de risco significativos para a incidência de distúrbios do neurodesenvolvimento, como autismo, transtorno de déficit de atenção com hiperatividade (TDAH) e deficiência intelectual, bem como de esquizofrenia e epilepsia.
Grupo da USP investigou a neurobiologia dos efeitos comportamentais decorrentes de crises convulsivas na infância, utilizando roedores como modelo animal (imagem: Rafael Naime Ruggiero et al./FMRP-USP)
Estudo realizado na Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP) com apoio da FAPESP investigou a neurobiologia dos efeitos comportamentais decorrentes de crises convulsivas na infância, utilizando roedores como modelo animal.
Liderado pelo pesquisador Rafael Naime Ruggiero, sob supervisão do professor João Pereira Leite, o estudo contou com a colaboração de cientistas da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) e da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). E foi publicado no periódico eLife.
“Os efeitos das crises na infância não estão associados à morte de neurônios, mas sim a disfunções moleculares, celulares e de redes neurais. Descobrimos que ocorre um aumento persistente de inflamação no cérebro, associada a alterações comportamentais relevantes para autismo e esquizofrenia”, diz Ruggiero.
Além da neuroinflamação, os pesquisadores observaram uma relação inesperada entre a neuroplasticidade (isto é, a capacidade de o cérebro se modificar) e a cognição. “Embora contássemos com essa relação, verificamos que o fortalecimento das conexões neurais decorrentes das crises na infância é ainda mais exagerado do que supúnhamos, sugerindo um nível alto de neuroplasticidade. Vale ressaltar que tanto pouca quanto muita plasticidade levam a prejuízos cognitivos. Além de déficits de atenção e memória, essa facilidade em fortalecer conexões neurais pode explicar o maior risco de que indivíduos que sofreram convulsões na infância desenvolvam epilepsia na idade adulta”, informa Ruggiero.
Outra descoberta bastante intrigante foi a de que, em indivíduos que sofreram crises na infância, a atividade cerebral em estado ativo de vigília apresenta uma semelhança acima da esperada com a atividade cerebral durante o sono REM [sigla decorrente da expressão em língua inglesa rapid eye movement, ou movimento rápido dos olhos]. “Como o sono REM é o estágio em que ocorrem os sonhos mais vívidos, essa semelhança poderia explicar processamentos sensoriais atípicos, que ocorrem especialmente na esquizofrenia”, afirma Danilo Benette Marques, coautor do artigo. Ele e colaboradores associam essa condição a um excesso de dopamina.
“Na clínica, as epilepsias apresentam uma alta taxa de comorbidades psiquiátricas, ou seja, de transtornos mentais que ocorrem junto com a doença neurológica. Existe uma forte associação com autismo, deficiência intelectual e transtorno de déficit de atenção, bem como com condições psiquiátricas que se manifestam na idade adulta, como a esquizofrenia e outros transtornos psicóticos. Estima-se que 30% dos indivíduos com autismo também apresentem epilepsia. Esta interseção complexa entre neurologia e psiquiatria é um dos principais focos de nossas pesquisas nos últimos anos”, comenta Pereira Leite, coordenador do estudo em pauta e pesquisador responsável pelo Projeto Temático FAPESP “Epilepsias farmacorresistentes: desafios diagnósticos, estudo das comorbidades associadas e novas abordagens experimentais”.
“Por muitos anos, acreditou-se que as alterações cognitivas e comportamentais associadas à epilepsia fossem resultado da morte progressiva de neurônios nas regiões cerebrais afetadas pelas crises epilépticas. No entanto, verificamos que indivíduos que experimentaram crises convulsivas na infância, mesmo sem desenvolver epilepsia na vida adulta, apresentam maior incidência dessas mesmas condições psiquiátricas”, continua Pereira Leite.
Ruggiero acrescenta que, similarmente ao que ocorre na clínica, roedores expostos a convulsões nos primeiros dias de vida apresentaram uma série de alterações comportamentais na vida adulta. “O que mais nos intrigou foi que, tanto em humanos quanto em roedores, as crises no início da infância não causam morte neuronal. Por isso, nossa hipótese foi a de que o funcionamento de redes neuronais poderia ter sido afetado. É importante destacar que, nos transtornos psiquiátricos, a perda neuronal não é uma característica proeminente. Acreditamos que alterações no funcionamento de redes neurais específicas possam ser identificadas em diferentes transtornos mentais e sejam responsáveis por um conjunto comum de sintomas”, diz.
Os pesquisadores examinaram as alterações comportamentais em roedores por meio de uma série de testes. Dentre as mudanças mais marcantes, descobriram que os animais afetados apresentavam hiperlocomoção, ou seja, uma agitação espontânea persistente, e dificuldades no filtro sensório-motor. Esse filtro é responsável pela capacidade de o cérebro filtrar informações sensoriais e respostas motoras de forma eficaz, distinguindo estímulos relevantes e irrelevantes em ambientes conturbados e regulando respostas exageradas. No tratamento da esquizofrenia, medicamentos antipsicóticos são utilizados para reduzir esses comportamentos.
“Verificamos que modelos animais que replicam aspectos biológicos do autismo também mostram alterações marcantes nesses mesmos testes. Este conjunto de alterações sensório-motoras está fortemente associado a mudanças perceptivas e comportamentais observadas na clínica, como hiperatividade no TDAH, alucinações na psicose e hipersensibilidade a ambientes estimulantes no transtorno do espectro autista [TEA]. Ao mesmo tempo, nosso estudo também revelou um prejuízo cognitivo na chamada ‘memória de trabalho’, aquela que usamos para guardar temporariamente informações, como um número de telefone, e depois esquecemos. Ela é essencial para atividades que exigem atenção, planejamento e raciocínio. Esse tipo de memória é severamente afetado na esquizofrenia e em transtornos do neurodesenvolvimento, o que se reflete em pensamento desorganizado, dificuldades de aprendizado e déficit de atenção”, conta Ruggiero.
Diante da descoberta de que as convulsões na infância não causavam morte de neurônios, os pesquisadores se perguntaram onde ficariam localizadas as marcas cerebrais por trás dessas alterações comportamentais. “Em estudo anterior, verificamos que muitos dos efeitos comportamentais das crises na infância correspondem a funções cognitivas e comportamentais que dependem do hipocampo [região do cérebro crucial para a formação da memória e integração sensório-motora], do córtex pré-frontal [responsável pelo planejamento, atenção e controle emocional], bem como da comunicação entre elas. Por isso, estabelecemos como hipótese que essas regiões poderiam ser boas candidatas para conter as disfunções neurais relacionadas às alterações comportamentais oriundas das perturbações cerebrais na infância”, responde Ruggiero.
Um dos achados mais marcantes do estudo foi a presença de inflamação no cérebro dos animais que sofreram crises na infância. O processo de neuroinflamação é natural e fundamental para o cérebro no combate a infecções e na recuperação de lesões. No sistema nervoso, os principais responsáveis por esse papel são as células da glia, como os astrócitos, que, diante de injúrias cerebrais, aumentam sua atividade, expandindo-se, ramificando-se, multiplicando-se e tornando-se prontas para lidar com quaisquer danos cerebrais. Assim, uma maneira de investigar a neuroinflamação no cérebro é pela marcação de uma proteína chamada GFAP, que está presente no esqueleto dos astrócitos. Seus níveis são bons indicadores da ativação destas células.
“Embora não ocorra lesão de fato de neurônios, as convulsões na infância resultam em um aumento do processo neuroinflamatório. Observamos esse aumento em todas as regiões cerebrais examinadas. Além disso, os níveis de inflamação estavam significativamente correlacionados com as alterações comportamentais, especialmente àquelas sensório-motoras, mais relevantes para o autismo e a esquizofrenia”, relata Matheus Teixeira Rossignoli, outro dos autores do estudo.
Não é exatamente novidade que o TEA e a esquizofrenia estejam associados à neuroinflamação. Em 2005, uma análise post-mortem de cérebros de indivíduos com TEA apresentou vários indícios de neuroinflamação. No caso da esquizofrenia, a relação com a inflamação é ainda mais evidente. Em 2017, foi relatado o caso de um paciente com esquizofrenia que apresentou remissão completa dos sintomas após um transplante de medula óssea – processo que substitui completamente o sistema imunológico original do paciente. Também existem relatos de casos inversos, nos quais pacientes sem esquizofrenia desenvolveram o transtorno após transplante de medula óssea de um indivíduo que sofria de alucinações e delírios, como relatado em 2015.
Além desses transtornos, casos de doenças autoimunes cerebrais, nas quais o sistema imunológico ataca o próprio cérebro, levando à sua inflamação, comumente apresentam sintomas típicos de confusão mental, alucinações e delírios, muitas vezes sendo diagnosticados como transtornos psicóticos, mas não respondendo aos tratamentos convencionais.
O presente estudo liga esses pontos, mostrando como as convulsões na infância representam um importante gatilho para uma neuroinflamação desregulada que pode persistir até a vida adulta. Assim, intervenções para interromper esse processo poderiam possivelmente aliviar ou prevenir o desenvolvimento de alterações comportamentais a longo prazo. “Uma perspectiva otimista dos achados é que as alterações comportamentais não estão necessariamente ligadas à morte neuronal, que é irreversível, mas sim a disfunções neurais potencialmente reversíveis com tratamento. Isso sugere que, mesmo após perturbações cerebrais na infância, há oportunidades de intervenção que podem melhorar o funcionamento cerebral e comportamental ao longo da vida. Porém, quanto mais precoce a intervenção, maior a garantia de se promover um desenvolvimento saudável e de se prevenir complicações no futuro”, conclui Ruggiero.
A pesquisa também recebeu apoio da FAPESP por meio de bolsas de pós-doutorado concedidas a três integrantes da equipe de pesquisadores: o próprio Ruggiero, Matheus Teixeira Rossignoli e Danilo Benette Marques.
O artigo Dysfunctional hippocampal-prefrontal network underlies a multidimensional neuropsychiatric phenotype following early-life seizure pode ser encontrado em: https://elifesciences.org/articles/90997.