Agência FAPESP* –Maria Fernanda Ziegler | Agência FAPESP – Na época em que a pandemia de COVID-19 atingia seu auge no Brasil, em 2021, 27 pessoas acometidas pela forma grave da doença e internadas no Hospital das Clínicas de Botucatu (SP) foram tratadas com uma formulação inovadora e inalável de heparina – medicamento amplamente usado para prevenir coágulos sanguíneos.
A heparina quando nebulizada atua diretamente nas vias respiratórias, com pouco efeito sistêmico (imagem: kalhh/Pixabay)
Sete dias depois, os médicos notaram que os pacientes já não apresentavam inflamação pulmonar, uma das características mais preocupantes da COVID-19. Além disso, a necessidade de oxigênio havia diminuído entre os indivíduos tratados.
Os testes foram conduzidos no âmbito de um projeto apoiado pela FAPESP. E os resultados foram divulgados na revista Scientific Reports.
Foi administrada aos pacientes uma formulação de heparina não fracionada enriquecida – substância patenteada que apresenta uma composição estrutural um pouco diferente da heparina comum, em que moléculas de baixo peso molecular são removidas para conferir ao fármaco maior efeito anti-inflamatório.
Além de demonstrar o potencial terapêutico desse tipo de heparina para pacientes com COVID-19, o estudo levanta a hipótese de que talvez seja possível empregar o fármaco no tratamento de outras doenças inflamatórias pulmonares, como pneumonia, bronquiolite e atelectasia (colapso e obstrução dos brônquios), por exemplo.
“No auge da pandemia, precisávamos buscar ou descartar tratamentos para a COVID-19 por meio de estudos sérios e consistentes. Testes in vitro apontavam para um possível efeito antiviral e anti-inflamatório da heparina. Em nosso trabalho, o efeito antiviral não foi demonstrado em humanos. Apenas o efeito anti-inflamatório foi notado, mas não com a robustez necessária para que a heparina não fracionada enriquecida inalatória pudesse ser incluída, naquele momento, nos protocolos de tratamento da COVID-19 grave. De lá para cá, a pandemia arrefeceu. Mesmo assim, trata-se de uma descoberta importante, visto que esse tipo de heparina desponta como uma substância promissora para tratar outras agressões pulmonares”, diz à Agência FAPESP Carlos Fortaleza, diretor da Faculdade de Medicina de Botucatu da Universidade Estadual Paulista (FMB-Unesp) e coordenador da pesquisa.
Também participaram pesquisadores das universidades de São Paulo (USP), Estadual de Campinas (Unicamp), Federal de São Paulo (Unifesp) e Keele (Reino Unido).
Efeitos variados
As propriedades anticoagulantes, anti-inflamatórias e possivelmente antivirais da heparina têm sido muito debatidas na ciência. Testes realizados em animais, antes da pandemia, haviam demonstrado que a substância, quando inalada, reduz a coagulação pulmonar em diferentes situações clínicas. Também foi associada a melhor suporte ventilatório, redução de atelectasia e otimização da eliminação de dióxido de carbono (CO2).
No estudo feito na Unesp, os pesquisadores optaram por administrar o medicamento pela via inalatória em vez da injeção subcutânea, que é a forma convencional, para evitar o risco de sangramentos. “A heparina quando nebulizada atua diretamente nas vias respiratórias, não sendo significativamente absorvida pela corrente sanguínea”, explica Matheus Bertanha, professor da FMB-Unesp e um dos desenvolvedores da formulação usada no estudo.
“Nossas descobertas indicam que a heparina não fracionada enriquecida não induziu alteração nos parâmetros de coagulação em comparação ao grupo placebo. Além disso, nenhum evento adverso hemorrágico foi observado, sugerindo seu potencial como um medicamento seguro nas condições aplicadas”, acrescentou.
Bertanha explica que a formulação enriquecida conta principalmente com moléculas de cadeias grandes. “Isso é positivo, visto que as moléculas de cadeias menores têm maior cinética, o que faz com que elas atinjam primeiro o alvo, limitando a ação das cadeias maiores, mais efetivas. Com a heparina não fracionada enriquecida que desenvolvemos a interação das cadeias maiores com o vírus torna a molécula mais efetiva em inibir a infecção”, explica.
O uso de heparina injetável já tinha sido associado ao tratamento de COVID-19 e à prevenção das complicações trombóticas da doença em uma linha de pesquisa liderada pela médica Elnara Negri, da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FM-USP) (leia mais em: agencia.fapesp.br/49914).
“É preciso ressaltar que são mecanismos diferentes. Para evitar a formação de coágulos em decorrência da COVID-19, a heparina precisa atuar diretamente no sangue, sendo injetada. Já a nossa ideia com esse trabalho era que a substância não tivesse uma disseminação sistêmica. Precisávamos que a heparina não fracionada enriquecida fosse diretamente para o pulmão, pois o objetivo não era eliminar a trombose, mas obter uma ação local nas vias aéreas”, explica Fortaleza.
Mais estudos
Os testes com a heparina de alto peso molecular inalada mostraram uma melhora na imagem de tomografia do pulmão de todos os pacientes, além de redução da necessidade de oxigenação e diminuição da resposta inflamatória.
Segundo Fortaleza, foram feitas análises algorítmicas para medir a inflamação por meio do acometimento pulmonar. “Isso permitiu determinar a ação inflamatória da heparina não fracionada enriquecida. Não se trata de uma bala mágica contra a COVID-19, mas o estudo demonstra o potencial do fármaco para tratar condições cuja característica patológica seja a inflamação pulmonar”, avalia.
Bertanha ressalta a necessidade de novos estudos também para avaliar a dose ideal a ser usada em cada caso. “Tudo indica que a heparina de alto peso molecular seja um importante adjuvante, que pode trazer solução para várias doenças ainda sem tratamento específico. Esses resultados justificam a necessidade de avançarmos na realização de novos testes clínicos”, defende o pesquisador.
O artigo Nebulized enriched heparin improves respiratory parameters in patients with COVID-19: a phase I/II randomized and triple-blind clinical trial pode ser lido em: www.nature.com/articles/s41598-024-70064-8.