Luciana Constantino | Agência FAPESP – Pesquisa publicada na revista Scientific Reports mostra que um peptídeo (molécula derivada de uma proteína) desenvolvido por cientistas brasileiros, chamado Rb4, foi eficaz no combate à progressão do câncer em modelo animal – especialmente melanoma grave –, sendo um agente promissor para o tratamento de tumores resistentes a drogas.
Dados divulgados na revista Scientific Reports indicam que tratamento experimental com molécula derivada de proteína reduziu o crescimento do tumor e a formação de metástase, aumentando em 25% a sobrevida dos camundongos (antes e depois da atuação do peptídeo Rb4 nas células tumorais; imagem: Fabrício Castro Machado)
Em fase pré-clínica, in vitro e in vivo, o trabalho forneceu evidências de que o Rb4 desencadeia necrose em células de melanoma murinas (de camundongos). Além disso, o composto inibiu a viabilidade de linhagens celulares do câncer humano. Essas células tumorais perdem a integridade da membrana plasmática e as mitocôndrias (organelas que geram a energia celular) ficam dilatadas. Os cientistas, porém, ainda não têm claro como essa necrose é desencadeada.
Nos animais, o peptídeo reduziu a metástase pulmonar e retardou o crescimento do melanoma subcutâneo. Os resultados sugerem que o Rb4 atua diretamente no tumor, induzindo a expressão de dois padrões moleculares associados ao dano, chamados DAMPs, que desencadeiam um efeito imunoestimulador durante a morte celular de melanoma.
“Fazemos ciência básica em busca de novas moléculas. Neste estudo, o Rb4, que deriva de proteína proteolipídica 2 [PLP2], apresentou preferência por causar um tipo específico de morte celular, a necrose, especialmente em melanoma. Mas não está claro como essa necrose ocorre e se desenvolve. O artigo dá alguns indícios da composição morfológica e dos efeitos finais do contato com o peptídeo”, diz à Agência FAPESP Fabrício Castro Machado, um dos autores do artigo.
Machado fez parte do grupo da Unidade Experimental de Oncologia, do Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), e é pesquisador da Recepta Biopharma (ReceptaBio), uma empresa brasileira de biotecnologia voltada ao estudo e ao desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento do câncer. Daí o nome do peptídeo “Rb”.
Com o apoio da FAPESP, a pesquisa começou a ser desenvolvida pelo grupo do professor da Unifesp Luiz Rodolpho Travassos, que faleceu em 2020 e é homenageado no artigo.
Travassos publicou mais de 260 artigos, sendo parte deles ligada a estudos sobre atividades biológicas de peptídeos e peptidases (enzimas que quebram ligações peptídicas entre os aminoácidos das proteínas) em doenças infecciosas e câncer. Esse interesse o aproximou, em 2008, da ReceptaBio, que tem como diretor-presidente José Fernando Perez, ex-diretor científico da FAPESP (entre 1993 e 2005).
“O professor Travassos identificou várias sequências de pequenas moléculas, peptídeos bioativos baseados em anticorpos desenvolvidos pela ReceptaBio. O Rb4 foi também identificado durante esse processo de busca por novas moléculas, embora não derive de anticorpos. Temos uma outra, o Rb9, em processo de estudo mais avançado, com várias publicações e patentes, no entanto, ainda em fase pré-clínica”, explica a cientista Alice Santana Morais, analista de Pesquisa e Desenvolvimento da empresa e autora correspondente do artigo.
Em 2016, os cientistas descreveram as estruturas do peptídeo Rb9 e seus mecanismos de ação na inibição também de células de melanoma. Em publicação mais recente, de 2020, o avanço das pesquisas indicou um efeito imunomodulador do Rb9 no controle da progressão tumoral.
“Seja na academia ou em empresas como a ReceptaBio, é preciso agregar esforços para fazer pesquisa. Buscamos parcerias para ajudar a alavancar o processo de desenvolvimento dos fármacos, que é demorado, minucioso e exige discussão, detalhes e troca de experiências”, diz Morais.
Caminhos promissores
Novos tratamentos têm sido usados nos últimos anos contra vários tipos de câncer, entre eles a quimioterapia baseada em peptídeos. Essas moléculas despertam interesse em decorrência de algumas vantagens, como a capacidade de atingir especificamente células tumorais e a baixa toxicidade em tecidos normais. Podem ser usadas em terapias baseadas apenas em peptídeos ou conjugadas com outros tipos de medicamento, com aplicação como reagentes celulares, ligantes e vacinas, por exemplo.
Na pesquisa para avaliar o efeito antitumoral de Rb4, o grupo de cientistas investigou o crescimento e a morfologia em células de melanoma (B16F10-Nex2) cultivadas. O peptídeo foi capaz de interferir na morfologia, replicação e associação do melanoma.
Isso porque as células tratadas com Rb4 não se replicaram e formaram aglomerados rapidamente – fenômeno não observado no grupo-controle. Após 24 horas de incubação, as células também perderam sua morfologia natural.
Além disso, Rb4 reduziu o número de nódulos metastáticos pulmonares no modelo de melanoma singênico (animais gêmeos). Esse resultado foi detectado após células do câncer terem sido injetadas por via intravenosa nos camundongos. Eles receberam tratamento de cinco injeções do peptídeo (300 microgramas/por animal) em dias alternados, o que atrasou o crescimento tumoral em até 40 dias.
A taxa de sobrevivência dos camundongos tratados com Rb4 foi maior do que a de grupos-controle, aumentando a sobrevida em mais de 25% e em até dez dias.
O melanoma tem origem nas células que produzem a melanina, substância que determina a cor da pele, podendo aparecer em várias partes do corpo humano. Embora o câncer de pele seja o mais frequente no Brasil, correspondendo a cerca de 30% dos tumores, o melanoma representa 3% das neoplasias malignas. No entanto, é o tipo mais grave devido à alta possibilidade de provocar metástase, ou seja, de se disseminar por outros órgãos.
Segundo estimativas do Instituto Nacional de Câncer (Inca), são cerca de 8.400 novos casos ao ano. Em 2019, foram 1.978 mortes.
O artigo PLP2-derived peptide Rb4 triggers PARP-1-mediated necrotic death in murine melanoma cells pode ser lido em: www.nature.com/articles/s41598-022-06429-8.