“As mulheres, devido a fatores de risco genéticos únicos, como APOE ε4 e MGMT, e fatores de risco específicos do sexo, como a redução repentina do estrogênio durante a transição da perimenopausa, podem estar na via rápida em direção à doença, enquanto os homens estão sentados trânsito”, disse Richard Isaacson, diretor da Clínica de Prevenção de Alzheimer da Faculdade de Medicina Schmidt da Universidade Atlântica da Flória, que não esteve envolvido no estudo.
O gene APOE ε4 é considerado o fator de risco mais forte para o desenvolvimento futuro da doença de Alzheimer em pessoas com mais de 65 anos, o que é “especialmente verdadeiro para as mulheres, que são mais afetadas pelo APOE ε4 do que os homens”, disse Isaacson.
No entanto, muitas mulheres com APOE ε4 não desenvolvem Alzheimer, enquanto mulheres sem o gene ainda podem desenvolver a doença.
“Talvez o MGMT seja uma peça importante do quebra-cabeça de previsão de risco para essas mulheres, mas são necessários mais estudos”, disse Isaacson.
Uma descoberta de sorte
A descoberta da existência do novo gene foi feita em dois grupos de pessoas completamente separados. Uma equipe de pesquisadores da Universidade de Chicago estava analisando a composição genética de um pequeno grupo de mulheres Irmãos Hutterian que vivem em comunidade na zona rural de Montana e Dakota do Sul.
Os huteritas são uma população fechada que se casam entre suas próprias fileiras e mantêm extensos registros genealógicos, tornando-os uma excelente escolha para pesquisa genética.
“O ambiente relativamente uniforme junto à variação genética reduzida nos huteritas aumentam nosso poder de encontrar associações em amostras menores do que as necessárias para estudos na população em geral”, disse a coautora do estudo e presidente de genética humana da Universidade de Chicago, Carole Ober, em um comunicado.
Quando a nova associação com a MGMT apareceu em sua análise, Ober procurou Farrer, de Boston, para ver se ele poderia ajudar a replicar suas descobertas.
Farrer, que estava no meio de uma enorme análise genética de mais de 10 mil mulheres do estudo do Alzheimer’s Disease Genetics Consortium, ficou surpreso com a ligação.
“Eu disse a ela que encontramos exatamente o mesmo gene em nossa análise”, disse Farrer. “Dois estudos diferentes iniciados independentemente um do outro encontraram por acaso o mesmo gene, o que para mim adiciona muita confiança de que a descoberta é robusta”.
O estudo combinado foi publicado na revista científica Alzheimer’s Disease & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association.
Um fator de risco para mulheres sem APOE ε4
A equipe de pesquisa comparou os resultados ao tecido cerebral masculino autopsiado e não encontrou associação entre o gene MGMT e a doença de Alzheimer em homens.
Quando examinaram o MGMT via epigenética, que é o que acontece quando um gene é ativado ou desativado por comportamentos e fatores ambientais, os pesquisadores descobriram que sua expressão em mulheres estava significativamente associada ao desenvolvimento de beta-amiloide e tau, duas proteínas que são características da doença de Alzheimer.
A associação entre MGMT e placas amiloides e emaranhados de tau foi “mais pronunciada em mulheres que não têm APOE ε4”, disse Farrer.
Considerada uma proteína essencial, a função primária da APOE é “movimentar o colesterol pelo corpo e, sem isso, você estaria em apuros”, disse Farrer.
No entanto, estudos descobriram que a variação APOE ε4 pode resultar no depósito de mais acúmulo de ácidos graxos do que os outros membros da família APOE, levando os cientistas a acreditar que existe uma ligação entre o colesterol para a doença de Alzheimer.
De fato, um estudo de Farrer, publicado em março, descobriu que ter colesterol alto e açúcar no sangue aos 30 anos pode aumentar o risco de doença de Alzheimer décadas mais tarde na vida.
“Existem muitos caminhos para a doença de Alzheimer. Há a via lipídica, ou colesterol, que agora está bem estabelecida na doença de Alzheimer, e APOE ε4 é uma parte disso”, disse Farrer.
“E há a via inflamatória, que é comum a todas as doenças crônicas. Com MGMT, podemos estar olhando para uma via adicional de alguma forma relacionada ao reparo do DNA, ou talvez a MGMT participe de uma dessas outras vias e ninguém sabe ainda como”, acrescentou.
Medicamento personalizado
As mulheres devem trabalhar com seus médicos para tentar identificar em qual caminho elas podem estar em relação à doença, aconselham os especialistas.
As intervenções podem incluir a manutenção da pressão arterial, colesterol e açúcar no sangue em faixas saudáveis, enquanto “considerando a terapia de reposição hormonal quando indicada, e defendendo um estilo de vida saudável para o cérebro, incluindo exercícios regulares, dieta mediterrânea, sono adequado e técnicas de redução do estresse”, disse Isaacson.
Em algum momento, cientistas poderão oferecer medicamentos mais personalizados para as mulheres, disse Kellyann Niotis, neurologista da Clínica de Prevenção de Alzheimer da Weill Cornell Medicine e NewYork-Presbyterian, que não esteve envolvida no estudo.
“Em breve poderemos oferecer às mulheres em risco avaliações mais avançadas, como testes genéticos abrangentes em um ambiente clínico, para avaliar mais adequadamente seu risco e desenvolver planos personalizados de redução de risco para proteção ideal do cérebro”, disse Niotis.
