Agência FAPESP* –André Julião | Agência FAPESP – Pesquisadores do A.C.Camargo Cancer Center e colaboradores identificaram uma estrutura que se forma em torno do tipo mais comum de tumor de pâncreas e que pode predizer respostas ao tratamento por imunoterapia.
No trabalho, publicado na revista Gut, os cientistas descreveram também um conjunto de marcadores moleculares que mostram a presença dessa estrutura.
No futuro, o grupo pretende traduzir os achados em um teste molecular que identifique os pacientes mais receptivos ao tratamento imunoterápico, aquele em que o sistema imune é estimulado para combater os tumores.
Tumor de pâncreas contendo uma estrutura linfoide terciária madura. Nas duas primeiras imagens à esquerda, núcleo de linfócitos B (em vermelho) e zona externa de linfócitos T CD8/CD4 (em azul e verde, respectivamente). Na terceira imagem, linfócitos T reativos ao tumor produzem a quimiocina CXCL13 (em rosa), que atrai linfócitos B CXCR5+ (em amarelo) (imagem: Gabriela Kinker)
“Os estudos clínicos de imunoterapia para adenocarcinoma ductal pancreático, esse tipo mais comum de câncer de pâncreas, não mostraram benefícios na população de maneira geral. Nosso trabalho mostra que os pacientes que possuem essa estrutura têm mais chance de se beneficiar desse tipo de tratamento”, destaca Tiago da Silva Medina, pesquisador do Centro Internacional de Pesquisa e Ensino (CIPE) do A.C.Camargo Cancer Center apoiado pela FAPESP.
O trabalho contou com a colaboração de médicos e pesquisadores do Centro de Referência de Tumores do Aparelho Digestivo Alto, do próprio A.C.Camargo, bem como da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, do Hospital Israelita Albert Einstein e do Hospital de Amor (antigo Hospital do Câncer de Barretos).
A estrutura linfoide terciária (TLS, na sigla em inglês), como é conhecida, é muito parecida com um linfonodo, órgão que concentra células do sistema imune que ajudam a combater infecções e tumores. No entanto, enquanto os linfonodos estão previamente distribuídos pelo corpo, a TLS surge em volta de tumores.
Em melanoma, sarcomas de tecido mole, carcinoma de células renais e carcinoma urotelial, o tipo mais comum de câncer de bexiga, a presença das TLS já indicou respostas favoráveis aos inibidores de checkpoint, uma das imunoterapias disponíveis atualmente.
“Quando o tumor começa a crescer, essa estrutura se forma em torno dele, como se fossem minilinfonodos. É um agregado de células de defesa, principalmente linfócitos B e T. Nós mostramos que, dentro das TLS, os linfócitos B são programados para secretar anticorpos e os linfócitos T, ativados para combater o tumor por meio de diversos mecanismos”, explica Medina.
Perspectivas
Tumores de pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático foram analisados por diferentes técnicas. Cerca de 10% a 15% apresentavam a estrutura linfoide terciária num estágio maduro, ou seja, as células estavam organizadas espacialmente de forma que podiam se comunicar entre si, uma condicionante para a geração de respostas imunes robustas.
“Um detalhe interessante é que a maturação caminha junto com a organização espacial dessas estruturas. Nos estágios iniciais, as células estão distantes umas das outras. À medida que a estrutura se torna madura, ela toma um formato específico”, conta Gabriela Sarti Kinker, primeira autora do estudo – parte de seu pós-doutorado conduzido no A.C.Camargo Cancer Center com bolsa da FAPESP.
Nessa forma madura, as células se dispõem em um centro de linfócitos B envolto por um manto de linfócitos T. Quando atinge esse nível de organização, a estrutura se torna muito semelhante a um linfonodo.
Segundo os pesquisadores, os pacientes que possuem as TLS maduras seriam fortes candidatos a estudos clínicos de imunoterapia. Isso porque a grande quantidade de células de defesa, bem organizadas em volta do tumor, poderia se beneficiar dos fármacos conhecidos como inibidores de checkpoint.
Os checkpoints são como freios do sistema imune. Normalmente, eles são necessários para que o próprio sistema imune não prejudique o órgão, levando-o a perder a função. Quando a resposta imune normal não é capaz de controlar o tumor, a inibição desses checkpoints pode ajudar a eliminar o câncer.
“No entanto, essas estruturas não são simples de serem identificadas no microscópio. São necessárias lâminas de alta qualidade provenientes de peças cirúrgicas para que um patologista consiga identificá-las, algo que nem sempre está disponível. Nosso trabalho traz um conjunto de genes cuja expressão pode indicar a presença das TLS, o que no futuro poderia ser feito apenas com um exame de biópsia”, explica a pesquisadora.
Um passo seguinte seria entender como exatamente ocorre a maturação. Parte do caminho foi descoberta no estudo publicado agora. Segundo os autores, um ator central é o fibroblasto, célula bastante presente no corpo humano, inclusive nos tumores de pâncreas.
Os fibroblastos produzem TGF-β, proteína bastante conhecida no contexto do câncer. Ela que age sobre os linfócitos T reativos ao tumor, promovendo a produção de outra proteína conhecida como CXCL13. Essa última, por sua vez, atrai os linfócitos B. Está formada a estrutura.
“Se entendermos melhor como isso se dá, podemos buscar um tratamento que induza a formação das TLS maduras nos 85% dos pacientes que não desenvolvem a estrutura, aumentando as chances de cura desse câncer tão agressivo”, completa Medina.
Os pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático têm uma taxa de sobrevida de 10% depois de cinco anos do diagnóstico. Ainda que avanços em quimioterapia tenham ocorrido nos últimos anos, a maioria dos sobreviventes está dentro de um grupo de 10% a 20% que possui tumores que podem ser operados.
O artigo Mature tertiary lymphoid structures are key niches of tumour-specific immune responses in pancreatic ductal adenocarcinomas pode ser lido em: https://gut.bmj.com/content/early/2023/05/25/gutjnl-2022-328697.