Agência FAPESP* –Ricardo Muniz | Agência FAPESP – Investigar a estratégia utilizada pelo SARS-CoV-2 para escapar da imunidade citotóxica – mediada por células conhecidas como linfócitos – levou um grupo de pesquisadores a identificar uma proteína importante nesse mecanismo, a ORF6, descreve artigo publicado na revista Cell.
O trabalho, liderado por Wilfredo Garcia-Beltran e Julie Boucau, do Ragon Institute of Mass General, MIT e Harvard (Estados Unidos), tem na primeira autoria Marcella Cardoso, pesquisadora brasileira de pós-doutorado da Harvard Medical School – Massachusetts General Hospital, em conjunto com Jordan Hartmann, da mesma instituição. Também participaram cientistas de instituições do Brasil e da Alemanha.
“Descobrimos que o SARS-CoV-2 consegue evitar a detecção pelo sistema imune quando diminui os vestígios que apontam para a presença do vírus dentro das células. Esse processo é realizado pela ação do vírus, que perturba certas proteínas na superfície de células infectadas e diminui a interação dos linfócitos com elas”, explica Cardoso.
As células de defesa conhecidas por natural killers (NK ou exterminadoras naturais) são fundamentais para detectar e combater vírus e fazem parte da resposta imune inata – a primeira barreira contra a infecção. As NKG2D reconhecem ligantes de estresse – como o MIC-A/B – liberados por infecção e esse reconhecimento é essencial para que células contaminadas sejam removidas do organismo.
Ao analisar sistematicamente as proteínas do SARS-CoV-2, a pesquisa identificou que a ORF6 – única e conservada entre os sarbecovírus de mamíferos (subgênero da família Coronaviridae ao qual pertence o vírus da COVID-19) – participa ativamente da remoção desses importantes sinalizadores de células infectadas, facilitando a permanência do vírus.
Para confirmar esse mecanismo de evasão, quando os receptores de MIC-A/B foram protegidos usando um “escudo” (anticorpo chamado 7C6), as células NK tiveram muito mais sucesso em encontrar e destruir as células infectadas.
O estudo conta com outros quatro pesquisadores brasileiros: a doutoranda Maria Cecília Ramiro e os professores Fernanda Orsi, Lício Velloso e Erich de Paula, da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (FCM-Unicamp).
De Paula destaca que a participação da Unicamp no estudo é um desdobramento de projetos financiados pela FAPESP durante a pandemia.
“Nosso grupo colaborou com a discussão de estratégias e compartilhamento de uma coorte clínica que foi usada na validação dos dados”, conta de Paula, coordenador do projeto “Avaliação dos mecanismos da ativação da hemostasia em COVID-19 e sua modulação por inibidores de bradicinina”.
Velloso, por sua vez, esteve a cargo do auxílio “Ensaio clínico de inibição de bradicinina em adultos hospitalizados com COVID-19 grave”, do qual parte dos dados clínicos e amostras foi obtida.
“Estudos sobre a resposta imunológica em pacientes que desenvolveram a forma severa da COVID-19 revelaram que essa eliminação de proteínas também ocorria. Os dados coletados de pacientes durante a hospitalização foram essenciais para essa pesquisa internacional e mostram a importância do papel da pesquisa em conjunto com os hospitais na contenção de pandemias em tempo real”, ressalta Cardoso.
Os pesquisadores contam que as amostras coletadas no Hospital de Clínicas da Unicamp apresentaram maior diversidade de desfechos clínicos diante da atuação de diferentes cepas do vírus. “Em paralelo também trabalhamos com toda a parte in vitro, realizando experimentos em que infectávamos as células de tecido pulmonar utilizando o vírus vivo”, conta Cardoso.
Anticorpo monoclonal e novas frentes de pesquisa
A partir de recentes estudos oncológicos pré-clínicos demonstrando que o anticorpo monoclonal 7C6 é capaz de impedir a eliminação de MIC-A/B – aquele que faz o alerta da infecção –, o artigo avaliou se ele também poderia ser eficaz para conter a estratégia de evasão imunológica do coronavírus.
“Em nossa concepção, essa abordagem não apenas estimularia a eliminação de células infectadas como também aumentaria a coestimulação dos linfócitos do sistema imune adaptativo [T CD8+], convocando tanto o sistema imunológico inato quanto o adaptativo”, diz Cardoso. A partir daí, desenvolveram uma série de experimentos e ensaios in vitro para comprovar as hipóteses.
“Entender como o SARS-CoV-2 e outros coronavírus afetam essas proteínas e como isso influencia a resposta imunológica nos ajuda a entender melhor como o vírus interage com o corpo. Também auxilia a identificação de possíveis alvos para novos tratamentos, fortalecendo o sistema imunológico e combatendo a infecção viral”, diz Cardoso.
A pesquisa abre frentes de investigação no campo das terapias antivirais direcionadas pelo hospedeiro, já que a descoberta do papel do anticorpo 7C6 na capacidade de eliminar células infectadas com o SARS-CoV-2 também é uma revelação que lança luz para possíveis estratégias terapêuticas inovadoras. “A partir dos resultados obtidos, abre-se a possibilidade de testes in vivo, em modelos animais transgênicos, que permitam avaliar a aplicabilidade clínica da estratégia”, diz Cardoso. “Embora outras etapas de pesquisa ainda sejam necessárias, os resultados são potencialmente muito promissores”, conclui.
O artigo Evasion of NKG2D-mediated cytotoxic immunity by sarbecoviruses pode ser lido em: www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867424003179.